La Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona dirigida por la Dra. Illa ha desarrollado una serie de proyectos en distrofias musculares con la financiación de la Fundación Isabel Gemio desde 2009.

Los proyectos van dirigidos a:

1. La búsqueda de tratamientos con terapia celular en la Distrofia muscular de Duchenne y otras distrofias musculares. Precisamente por este enfoque terapéutico, se ha construido en nuestro centro una sala blanca que nos permitirá, en su momento, realizar la terapia celular en los pacientes con distrofia muscular.
2. Como consecuencia de la caracterización de las células diana para ser utilizadas en esta terapia celular, se han podido establecer mecanismos nuevos de regeneración muscular y vías implicadas en la fibrosis muscular. Actualmente se está en el proceso de identificar factores cuya inhibición ralentice el proceso de fibrosis.
3. Participamos en ensayos clínicos tanto terapéuticos como de historia natural, en diversas distrofias musculares.
4. Por último, estamos trabajando en la búsqueda de biomarcadores que puedan ser utilizados en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con distrofias musculares evitando la realización de biopsias musculares.

Resultados:

Los resultados del proyecto, avalado por las agencias estatales ANEP y el ISCIII se han publicado artículos en revistas internacionales de alto factor de impacto. El significado de estas investigaciones es el siguiente:

Revista PlosOne 2011. Para demostrar que los tratamientos que se investigan son eficaces, se deben realizar varias biopsias musculares , antes y después del tratamiento para ver si aparece la molécula que faltaba en el músculo de los pacientes con distrofia msucular ( distrofina, calpaina, disferlina,…). Nuestros estudios demostraron que en el caso de la distrofia muscular por deficit de disferlina ( LGMD2B o Miyoshi ) la proteina se expresa en músculo y en sangre periférica, con una alta correlación entre ambas. Esto quiere decir que en el caso de esta distrofia muscular en concreto no será necesario hacer biopsias de repetición para saber si un tratamiento es eficaz, sino que bastará con hacer análisis de sangre.

Revista Molecular Therapy 2012. En esta investigación, pudimos demostrar que la administración de vitamina D3 aumenta los niveles de disferlina. Se podría utilizar para combinar con la terapia génica tanto en LGMD2B como en otras distrofias musculares, como el Duchenne, porque el aumento de los niveles de disferlina ayuda a reparar mejor la membrana muscular, dañada en la mayoría de las distrofias musculares.

Revista Journal of Pathology 2012. Este trabajo se centró en las células que iban a ser nuestra fuente para la terapia de las distrofias musculares, que se llaman pericitos o mesoangioblastos. Nuestros estudios demostraron que los pericitos están aumentados en las biopsias de pacientes con distrofias musculares (especialmente en Duchenne) y que estas células tienen capacidad para regenerar los músculos de los pacientes y de la población sana. Estos resultados son importantes ya que demostraban por primera vez la participación de los mesoangioblastos en el proceso de regeneración fisiológica del músculo, aumentando el conocimiento que tenemos sobre las células que querríamos trasplantar en pacientes con distrofias musculares.

The International Journal of Biochemistry and Cell Biology 2013. Este trabajo nos ayudó a descubrir proteínas que podrían participar en la reparación del músculo en distrofias musculares y en músculos sanos tras una lesión.

Stem Cells and Development. 2013. Realizamos trasplante de médula ósea a un modelo animal de distrofia muscular, pero esta fuente de células, aunque demostró una leve mejora en las pruebas funcionales, no fue capaz de restaurar la expresión en músculo esquelético de la proteina ausente. Así pués, este resultado fue desgraciadamente negativo.
El grupo dirigido por el Dr. Cossu en Italia realizó un ensayo clínico con trasplante de MABs de donante emparentado en pacientes con distrofia muscular de Duchenne. Uno de los integrantes de nuestro equipo, el Dr. Jordi Díaz, realizó una estancia de dos años en Milan, en el grupo del Dr. Cossu. Durante esta estancia participo en el concepto y desarrollo del ensayo clínico. Los resultados de este ensayo se han publicado recientemente en la revista EMBO Molecular Medicine 2015. El ensayo se ha realizado en 5 pacientes con enfermedad de Duchenne. Aunque el tratamiento ha sido seguro con pocos efectos secundarios los resultados han sido negativos. No se ha obtenido beneficio funcional del tratamiento tras un año de seguimiento. En las biopsias efectuadas después del tratamiento se vió una baja proporción de fibras que expresaran distrofina y además fue muy difícil obtener un buen número de estas células madre para trasplantar.

Así pues, esta línea de investigación se cierra porque los resultados del trasplante no han sido suficientemente eficaces y se inicia una nueva linea.

Nuevos proyectos de esta línea de investigación para los próximos tres años:

Las líneas de investigación para los próximos años que constituyen una solución de continuidad de la colaboración establecida con la Fundación Isabel Gemio son los siguientes:

La investigación de los tratamientos para las distrofias musculares tiene 3 lineas preferentes:

1. La terapia génica, en la que hay diversos estudios internacionales en marcha.
2. La terapia celular: Trasplante intraarterial mesoangioblastos , en la que los resultados hasta ahora son negativos
3. Los fármacos modificadores: Aumento actividad NOs: Tadalafilo Incremento regeneración muscular: Givinostat Reducción fibrosis muscular: inhibidores tirosin-quinasa.

Los proyectos de continuidad son:

1. El proteasoma como diana terapéutica en distrofias musculares

Coordinador: Dr. Eduard Gallardo

Las distrofias musculares están causadas por mutaciones en distintos genes importantes para la función muscular. Las proteínas generadas por los genes mutados son reconocidas por la célula como no-normal y son destruídas por unos mecanismos concretos (proteasoma).

Sin embargo, algunas de estas proteinas aunque no son normales , conservan parte de su función pero son degradadas igualmente por el proteasoma. Nuestro proyecto pretende demostrar que evitar la destrucción de las proteínas que conservan algo de función comportará una mejora a largo plazo de los síntomas clínicos. Disponemos de fármacos para actuar sobre el proteasoma.

2. Nuevo tratamiento antifibrótico en un modelo animal de distrofinopatía.

Coordinador: Dr Jordi Díaz

El proceso de degeneración muscular es común a la mayoría de las distrofias musculares. Este proceso se caracteriza por una pérdida de la capacidad de aumentar el número de células reparadoras (células satélite) y por un aumento del tejido fibroso que no se contrae y hace que el músculo no funcione bien. Estamos especialmente interesados en este segundo apartado. Investigaciones recientes realizadas en nuestro laboratorio nos han permitido conocer que la familia de factores de crecimiento PDGF está relacionada con el proceso de acumulación del tejido fibrótico. Disponemos de un nuevo fármaco que actúa de forma específica sobre PDGF. Queremos realizar un ensayo preclínico en un modelo de ratón de distrofia muscular de Duchenne con el fármaco. Realizaremos pruebas funcionales e histológicas para valorar el resultado. Este tratamiento podría ser efectivo en cualquier tipo de distrofia muscular. Un resultado positivo de nuestras investigaciones podrían llevar a la realización de ensayos clínicos en pacientes con distrofias musculares.

Posibles resultados y beneficiarios

En el caso de los fármacos que actúan sobre la destrucción de proteínas anómalas que conservan una parte de su función se han utilizado en otras patologías. Por tanto, creemos también tendrían éxito en recuperar la función de las proteínas mutadas de los pacientes con distrofias musculares.
Lo mismo ocurre con los fármacos anti-fibróticos que ya han dado resultados esperanzadores en enfermedades como la fibrosis pulmonar.
Dado que la mayoría de los fármacos que se utilizarán tanto in vitro como in vivo en modelos murinos de distrofia muscular ya están comercializados, el paso a ensayos clínicos sería más rápido.
Los mecanismos sobre los que actúan estas moléculas son comunes a la mayoría de distrofias musculares por lo que el número de pacientes que se podrían beneficiar de estos estudios sería mayor que en el caso de otras terapias más “a la carta”.