Las distrofias musculares son un extenso grupo de trastornos musculares hereditarios que tienen en común como rasgo clínico principal la debilidad muscular progresiva acompañada de atrofia con una distribución y severidad variables. Entre las de mayor prevalencia están la distrofia facioescapulohumeral tipo 1 (FSHD1) y  la distrofia miotónica tipo 1 (DM1 o enfermedad de Steinert). Ambas entidades se transmiten con herencia autosómica dominante aunque en la primera un tercio de los casos son de novo .

En ambos casos, y a diferencia de otras distrofias musculares el músculo presenta rasgos miopáticos, pero escasamente distróficos La sintomatología incluye debilidad y atrofia generalizada en el caso de la distrofia miotónica y con una distribución predominantemente facioescapulohumeral la segunda. La progresión es lenta en ambos casos aunque con periodos de deterioro rápido  en poco tiempo en la FSHD1; la esperanza de vida puede ser de muchas décadas después de la aparición, aunque en el caso de la DM1 esta acortada por la presencia de manifestaciones cardíacas y extramusculares

Desde el punto de vista molecular ambas enfermedades presentan paradigmas mutacionales muy diferentes. Los pacientes con DM1 muestran una expansión patológica de un triplete CTG localizado en la región no traducida de gen DMPK mientras que en la FSHD1, existe una deleción de una fragmento repetido de 3.4 Kb localizado en la porción telomérica del cromosoma 4, hecho que se acompaña de una hipometilación del ADN e histonas adyacentes.

Nuestro Grupo: Grupo PARK

Nuestro Grupo de Investigación se denomina PARK y se encuentra ubicado en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Enfermería de la Universidad de Extremadura en Cáceres. Está integrado en Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), centro de excelencia y de referencia para este tipo de patologías. Formamos como parte asimismo como fundadores de Instituto de Investigación Biosanitaria de Extremadura (INUBE), instituto de investigación mixto Universidad de Extremadura- Consejería de Sanidad y Politicas Sociales de la Junta de Extremadura.

Constituye un grupo multidisciplinar coordinado por el Dr. José M Fuentes y del que participan profesionales de distintas disciplinas de las Ciencias de la Salud incluyendo neurólogos clínicos, graduados en enfermería e investigadores de índole básica en el marco de una investigación orientada a la traslacionalidad.

Disponemos de equipamiento obtenido en diferentes convocatorias competitivas europeas, nacionales y regionales, recibiendo asimismo financiación de diferentes entidades públicas y privadas.        Asimismo estamos constituidos como Servicio de Apoyo a la Investigación en el marco del Servicio Extremeño de Salud con el que colaboramos mediante una cartera de servicios de soporte de diagnóstico genético de diversas enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o Alzheimer.

Hasta la fecha las líneas principales de investigación se han centrado en el esclarecimiento de la relación entre factores genéticos y medioambientales en la etiología de la enfermedad de Parkinson haciendo especial hincapié en el papel que desempeña el mecanismo celular conocido como autofagia en el desarrollo de la misma. El estudio de este proceso celular constituye un tema transversal en el conocimiento del origen y descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas de interés en diferentes procesos neurodegenerativos incluidas las patologías neuromusculares.

Proyecto Disfunción autofágica/lisosomal en enfermedades neuromusculares en el marco de la Fundación Isabel Gemio (FIG)

La autofagia es un proceso catabólico, altamente conservado durante la evolución, que está modulada en condiciones fisiológicas y patológicas. Su papel es aclarar y/o reciclar orgánulos dañados y proteínas no usadas en los lisosomas con el fin de regular constantemente la homeostasis  y viabilidad celular. Las alteraciones en el mecanismo de autofagia han sido asociadas a enfermedades neurodegenerativas, aunque se conoce muy poco en relación con patologías musculares

La autofagia es crucial para la eliminación de organelas celulares disfuncionales y de agregados proteicos. Tejidos post-mitóticos, como el músculo esquelético que sufren un importante desgaste y que tienen un elevado gasto energético son particularmente susceptibles a la presencia de organelas envejecidas o disfuncionales y de los referidos agregados proteicos. Por ello la regulación de autofagia esta cuidadosamente regulada dado que tanto la actividad excesiva como la defectuosa del sistema autofáfico/lisosomal puede conducir a efectos perjudiciales sobre la homeostasis muscular. Con excepción de la miopatía por cuerpos de inclusión secundaria a mutaciones en VCP, las alteraciones de la autofagia en los procesos miopáticos parecen ser secundarias y en gran medida desconocidas. Comprender la contribución patogénica de estos sistemas degradativos en cada trastorno muscular hereditario podría proporcionar nuevos vías terapéuticas que ayuden a detener o revertir la degeneración muscular. Dentro de las distrofias musculares, la distrofia miotónica y la distrofia facioescapulohumeral, son dos entidades en las que se producen fenómenos de envejecimiento muscular, en el primer caso por alteración del procesamiento de RNAs y en el segundo por una sobreexpresión extemporánea de un gen denominado DUX4. Dado que una de las características del envejecimiento celular es la alteración de la función degradativa celular, consideramos que son dos enfermedades donde puede resultar interesante caracterizar las alteraciones de la autofagia.

El principal objetivo de este proyecto es la caracterización del sistema autofágico/lisosomal en fibroblastos procedentes de enfermos de distrofia miotónica (DM) y  distrofia fascioescapulohumeral (FSHD) y de individuos sanos e identificarlo como una posible diana para detener o revertir la degeneración muscular mediante la evaluación de moduladores/adaptadores éste sistema que puedan actuar como posibles agentes protectores en estas enfermedades.

A medio plazo pretendemos establecer paneles de biomarcadores con fines no solo diagnóstico sino también pronóstico, evitando, de esta manera la realización de biopsias establecer. También la caracterización de modelos celulares sobre los que proseguir el estudio de las disfunciones moleculares a asociadas a estas enfermedades y que permitan el ensayo in vitro de agentes farmacológicos como etapa inicial de su evolución.