Equipo de Investigación Dr. Juan Vilchez. Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Líneas de investigación y publicaciones 

1. Caracterización clínica y genética de algunas distrofias musculares distales y de cinturas como la miopatía de Miyoshi, la miopatía de Laing o la distrofia LGMD1F que son enfermedades raras, pero que por razones históricas son muy prevalentes en Sueca, la comarca de la Safor y en la provincia de Castellón. Esto nos ha brindado la oportunidad de estudiar a fondo sus fenotipos, localizar sus genes responsables y poner en marcha investigaciones encaminadas a la búsqueda de su tratamiento. Para ello hemos buscado la colaboración de prestigiosos científicos españoles e internacionales. La publicaciones más recientes sobre estos temas son:

• Spanish MYH7 founder mutation of Italian ancestry causing a large cluster of Laing myopathy patients. Clin Genet. 2012 May;81(5):491-4. https://dx.doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01667.x

• Limb-girdle muscular dystrophy 1F is caused by a microdeletion in the transportin 3 gene. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1508-17. https://dx.doi.org/10.1093/brain/awt074

• Clinical phenotype, muscle MRI and muscle pathology of LGMD1F. J Neurol. 2013 Aug;260(8):2033-41. doi: 10.1007/s00415-013-6931-1. https://dx.doi.org/10.1007/s00415-013-6931-1

• Novel mutations widen the phenotypic spectrum of slow skeletal/β-cardiac myosin (MYH7) distal myopathy. Hum Mutat. 2014 Jul;35(7):868-79. https://dx.doi.org/10.1002/humu.22553

• Targeted Next-Generation Sequencing Reveals Novel TTN Mutations Causing Recessive Distal Titinopathy. Mol Neurobiol. 2016 Oct 29. https://dx.doi.org/10.1007/s12035-016-0242-3ç

2. Las Miastenias congénitas son enfermedades raras causadas por mutaciones de genes que codifican los componentes de transmisión sináptica neuromuscular. Son extraordinariamente complejas de diagnosticar, pero muy agradecidas porque aplicando tratamientos específicos pueden mejorar notablemente. También pueden beneficiarse en un futuro no lejano de los avances en terapia génica. En los últimos diez años venimos trabajando con grupos internacionales, descubriendo nuevos genes y buscando alternativas terapéuticas. Las publicaciones recientes sobre ese tema son:

• Congenital myasthenic syndrome with tubular aggregates caused by GFPT1 mutations.J Neurol. 2012 May;259(5):838-50. doi: 10.1007/s00415-011-6262-z. https://dx.doi.org/10.1007/s00415-011-6262-z

• A retrospective clinical study of the treatment of slow-channel congenital myasthenic syndrome. J Neurol. 2012 Mar;259(3):474-81. doi: 10.1007/s00415-011-6204-9. https://dx.doi.org/10.1007/s00415-011-6204-9

• Phenotypic heterogeneity in two large Roma families with a congenital myasthenic syndrome due to CHRNE 1267delG mutation. A long-term follow-up. Neuromuscul Disord. 2016 Nov;26(11):789-795. http://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2016.08.005

• Long-term follow-up in patients with congenital myasthenic syndrome due to RAPSN mutations. Neuromuscul Disord. 2016 Feb;26(2):153-9. doi: 10.1016/j.nmd.2015.10.013. https://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2015.10.013

3. Ensayos clínicos y estudios sobre la historia natural de la distrofia muscular de Duchenne-Becker: hemos constituido un equipo de médicos clínicos, investigadores, fisioterapeutas con una alta preparación y entrenamiento en las técnicas de ensayos clínicos en esta enfermedad rara, lo que ha dado lugar a que se nos ha seleccionado para participar en la mayoría de los ensayos de terapia génica y otras moléculas de vanguardia, como refleja algunas de las publicaciones siguientes:

• The 6-minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy: longitudinal natural history observations over 48 weeks from a multicenter study. Muscle Nerve. 2013 Sep;48(3):343-56. doi: 10.1002/mus.23902. http://doi.wiley.com/10.1002/mus.23902

• The 6-minute walk test and other clinical endpoints in Duchenne muscular dystrophy: reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study. Muscle Nerve. 2013 Sep;48(3):357-68. http://doi.wiley.com/10.1002/mus.23905

• Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve. 2014 Oct;50(4):477-87. doi: 10.1002/mus.24332 https://dx.doi.org/10.1002%2Fmus.24332

• Efficacy of idebenone on respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy not using glucocorticoids (DELOS): a double-blind randomised placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1748-57. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60025-3. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60025-3

• Idebenone reduces respiratory complications in patients with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2016 Aug;26(8):473-80. doi: 10.1016/j.nmd.2016.05.008. http://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2016.05.008

4. Neuropatías genéticas: nuestra unidad de enfermedades neuromusculares cuenta con una larga tradición en la investigación y caracterización clínica y patológica de los diferentes tipos de Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Hemos colaborado estrechamente con los grupos de genética nacionales del Dr Palau y Dra Espinós o internacionales como el laboraratorio del Prof Timerman de Amberes.

• [Guidelines for molecular diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease]. Neurologia. 2012 Apr;27(3):169-78. doi: 10.1016/j.nrl.2011.04.015.

• Charcot-Marie-Tooth disease: genetic and clinical spectrum in a Spanish clinical series. Neurology. 2013 Oct 29;81(18):1617-25. https://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182a9f56a

• Sensory neuropathy with bone destruction due to a mutation in the membrane-shaping atlastin GTPase 3. Brain. 2014 Mar;137(Pt 3):683-92. doi: 10.1093/brain/awt357. https://dx.doi.org/10.1093/brain/awt357

• Vestibular impairment in Charcot-Marie-Tooth disease type 4C. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Jul;85(7):824-7. doi: 10.1136/jnnp-2013- https://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2013-307421

• The EGR2 gene is involved in axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Neurol. 2015 Dec;22(12):1548-55. doi: 10.1111/ene.12782 https://dx.doi.org/10.1111/ene.12782

• Mutations in the MORC2 gene cause axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Brain. 2016 Jan;139(Pt 1):62-72. https://dx.doi.org/10.1093/brain/awv311

• Phenotype and natural history of inherited neuropathies caused by HSJ1 c.352+1G>A mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Nov;87(11):1265-1268. doi: 10.1136/jnnp- https://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2015-312890

5. Otras colaboraciones: además de nuestras líneas de trabajo habituales hemos colaborado y participado en proyectos con otros grupos españoles (Dra Illa de San Pau de Barcelona, Dr. Artero-Universidad de Valencia, etc.) e internacionales.

• Trunk muscle involvement in late-onset Pompe disease: study of thirty patients. Neuromuscul Disord. 2012 Oct 1;22 Suppl 2:S148-54. doi: https://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2012.05.011

• Clinical guidelines for late-onset Pompe disease. Rev Neurol. 2012 Apr 16;54(8):497-507.

• Expanded CTG repeats trigger miRNA alterations in Drosophila that are conserved in myotonic dystrophy type 1 patients. Hum Mol Genet. 2013 Feb 15;22(4):704-16. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/dds478

• Increased autophagy and apoptosis contribute to muscle atrophy in a myotonic dystrophy type 1 Drosophila model. Dis Model Mech. 2015 Jul 1;8(7):679-90. https://dx.doi.org/10.1242/dmm.018127

• Targeted screening for the detection of Pompe disease in patients with unclassified limb-girdle muscular dystrophy or asymptomatic hyperCKemia using dried blood: A Spanish cohort. Neuromuscul Disord. 2015 Jul;25(7):548-53. doi: 10.1016/j.nmd.2015.04.008. https://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2015.04.008

• [Guidelines for monitoring late-onset Pompe disease.Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), Sociedad Española de Neurología (SEN) y Sociedad Española de Neumología y CirugíaTorácica (SEPAR)]. Rev Neurol. 2015 Apr 1;60(7):321-8.

• Clinical and neuroimaging characterization of two C9orf72-positive siblings with amyotrophic lateral sclerosis and schizophrenia. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. https://dx.doi.org/10.3109/21678421.2015.1112407

• Primary lateral sclerosis and hereditary spastic paraplegia in sporadic patients. An important distinction in descriptive studies. Ann Neurol. 2016 Jul;80(1):169-70. https://dx.doi.org/10.1002/ana.24671

• Muscle imaging in muscle dystrophies produced by mutations in the EMD and LMNA Neuromuscul Disord. 2016 Jan;26(1):33-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2015.10.001

Actualmente:

• 1 artículo con resultados clínicos en fase de elaboración avanzado previsto para publicar en revista de alto impacto.
• 1 articulo experimental con estudios in vitro de los mecanismos celulares y moleculares relacionados con los diferentes puntos de ruptura.
• Posible patente del modelo celular editado con tecnología CRISPR