Noticia del CIBERER sobre un trabajo de nuestras líneas de investigación liderado por la Dra. Belén Pérez: «Obtienen resultados prometedores con el uso de chaperonas farmacológicas para un tipo de aciduría metilmalónica»
Investigadores de la U746 CIBERER que lidera Belén Pérez en el CEDEM-CBM-UAM han obtenido resultados prometedores con el uso de dos potenciales chaperonas farmacológicas para la recuperación y mejora de afectados por la aciduría metilmalónica tipo cblB, una enfermedad genética rara para la que no existe un tratamiento definitivo.
Esta enfermedad es debida a un defecto en la proteína mitocondrial adenosilcobalamina transferasa (ATR). Los autores de este trabajo, publicado en Biochimica et Biophysica Acta, se han centrado en la hipótesis terapéutica de utilizar dos compuestos que se unan a esta proteína mal plegada y que podrían ayudar a reestructurarla, recuperando su estado normal y por tanto su correcto funcionamiento. Los potenciales fármacos propuestos son chaperonas farmacológicas, compuestos que se unen específicamente a la proteína.
Se han estudiado una batería de mutaciones identificadas en pacientes y se ha probado para cada una de ellas, en modelos de la enfermedad, el efecto de estos dos compuestos individualmente, en combinación entre ellos y con un derivado de la vitamina B12 (hidroxocobalamina), resultando en una recuperación de la actividad de todas las mutaciones probadas alcanzando niveles normales.
Estos prometedores resultados abren la puerta al uso de estos dos potenciales fármacos que, individualmente o bien en combinación con la vitamina B12, mejorarían la actividad de la proteína ATR. Estudios futuros en modelos de organoides hepáticos permitirán evaluar su eficacia y seguridad en un modelo de enfermedad más cercano a la patología.
Sobre la aciduría metilmalónica
La aciduría metilmalónica (MMA) es una enfermedad metabólica hereditaria que se caracteriza por la acumulación tóxica de ácido metilmalónico en sangre y/u orina. Se incluye en el grupo de las enfermedades raras debido a su baja incidencia. Es una enfermedad metabólica genéticamente heterogénea debido a variaciones en cuatro genes cuyo defecto se sitúa en la ruta de metabolismo de determinados aminoácidos, ácidos grasos y colesterol.
La MMA tipo cblB es resultado de mutaciones en el gen MMAB, que codifica para ATR, una proteína implicada en la activación de la vitamina B12 como cofactor fundamental en la degradación de ácido metilmalónico. Defectos en este gen producen por lo tanto aciduría metilmalónica con afectación neurológica, renal y en ocasiones hepática. El tratamiento actual varía desde la restricción dietética hasta trasplante de hígado o riñón pasando por la administración farmacológica de vitamina B12, a la cual no responden más de la mitad de los pacientes. Ninguno de los tratamientos es definitivo por lo que uno de los retos en investigación es la búsqueda de nuevas terapias.
La mayoría de las mutaciones en el gen MMAB provocan una proteína ATR mal estructurada (mutaciones de folding) que tienen como consecuencia una rápida degradación de la misma o un mal rendimiento de su actividad, lo que acaba provocando la enfermedad más o menos severa en función de la gravedad de estas mutaciones.
En esta investigación, han colaborado investigadores de la Universidad de Bergen (Noruega).
Artículo de referencia
New perspectives for pharmacological chaperoning treatment in methylmalonic aciduria cblB type.Brasil S, Briso-Montiano A, Gámez A, Underhaug J, Flydal MI, Desviat L, Merinero B, Ugarte M, Martinez A, Pérez B. Biochimica et Biophysica Acta.
DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.11.024
* Explicación de la imagen: Representación predictiva de la unión de la chaperona farmacológica (compuesto VI) sobre la proteína adenosilcobalamina transferasa (ATR). Se ilustran las diferentes perspectivas de la unión del compuesto (PDB ID 2IDX): (A) visión completa del trímero de ATR con cada subunidad diferenciada con un color. (B y C) Vista a mayor detalle, especificando la orientación del compuesto, su localización en la base del complejo y los aminoácidos de contacto (Asp79, Asp80 y Gln81). Estos contactos están representados por líneas punteadas.
Fuente: CIBERER
