Rubén Megía González, Genotipia

 

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa de origen genético que afecta a menos de 9 personas por cada 100 000 individuos. Las personas afectadas acumulan una proteína alterada, la huntingtina, en ciertas zonas del sistema nervioso central, causando la muerte de las células nerviosas. Los síntomas principales de la enfermedad de Huntington son: movimientos espasmódicos involuntarios, problemas musculares, insomnio y diferentes problemas cognitivos, entre otros síntomas asociados a la muerte celular causada por la acumulación de proteína alterada. Actualmente existen tratamientos más o menos efectivos para la enfermedad de Huntington, pero no se dispone de una cura.

El Huntington forma parte de un conjunto de enfermedades relacionadas con  la expansión de tripletes de nucleótidos, entre las que se encuentran la distrofia miotónica, el síndrome del X-frágil o la ataxia de Friedreich. En todas estas enfermedades se produce una multiplicación anormal en el número de trinucleótidos de una secuencia específica del genoma. La causa genética de la enfermedad de Huntington se encuentra en el gen HTT. En pacientes afectados por esta enfermedad, se puede observar un número excesivo de repeticiones de un triplete de nucleótidos, “CAG”,  en el exón 1 del gen HTT.

En un nuevo estudio, publicado en la revista Nature Genetics, un grupo de investigadores ha conseguido revertir mutaciones de expansión de trinucleótidos en modelos animales con Huntington gracias a la acción de un compuesto denominado naftiridina-azaquinolona. Gracias a esta molécula, los autores también han sido capaces de inducir contracciones de tripletes de aminoácidos en cultivos celulares de pacientes con Huntington.

La naftiridina-azaquinolona es una pequeña molécula derivada de dos bases purínicas, la adenina y la guanina. En un primer estudio, los autores utilizaron el compuesto in vitro en moléculas de ADN que simulaban las de un enfermo con Huntington. El equipo de investigadores observó que el compuesto era capaz de unirse a ciertas estructuras en bucle del ADN que surgen como consecuencia de la acumulación de secuencias repetidas e inducir ciertas modificaciones, que resultan en una disminución del número de repeticiones en el ADN.

El siguiente paso de los investigadores fue probar la efectividad de la naftiridina-azaquinolona en células humanas. Para esto, los autores utilizaron cultivos de fibroblastos primarios de pacientes. En ellos, los autores observaron una reducción considerable en el número de repeticiones del gen HTT, pero no en otras repeticiones no patológicas, como los microsatélites. A continuación,  se evaluó la capacidad carcinogénica del compuesto. Las pruebas indicaron que el nuevo compuesto no aumenta significativamente la posibilidad de padecer cáncer.

Por último, tras probar la actividad de la naftiridina-azaquinolona en cultivos celulares, los autores evaluaron su efectividad in vivo. Para ello, utilizaron el compuesto en ratones transgénicos modelo para la enfermedad de Huntington. En este experimento, el equipo de investigadores inyectó en el cuerpo estriado (zona del encéfalo afectada por la enfermedad de Huntington) de uno de los hemisferios de los ratones una solución con naftiridina-azaquinolona. El cuerpo estriado del otro hemisferio fue utilizado como control.

Cuatro semanas después de aplicar el tratamiento, se observó una disminución significativa en los niveles de agregados de huntingtina en los cuerpos estriados tratados con naftiridina-azaquinolona estudiados en comparación con los cuerpos estriados control. En este experimento, se comprobó que, al igual que sucedía in vitro, el tratamiento con naftiridina-azaquinolona es específico para las repeticiones en expansión y no afecta a otras repeticiones no patológicas.

La molécula naftiridina-azaquinolona, desarrollada por el equipo del profesor Kazuhiko Nakatani, de la Universidad de Osaka, supone un antes y un después en la investigación de las enfermedades de expansión de tripletes de nucleótidos, especialmente en la investigación del Huntington. Hasta ahora, esta es la primera molécula de pequeño tamaño desarrollada capaz de inducir contracciones en las secuencias repetitivas. Tal y como afirman los autores, “la administración de estas pequeñas moléculas, una vez hayan sido optimizadas para la terapia, en el cerebro humano podría atacar de manera efectiva la causa de las repeticiones”.

Fuente: Huntington’s disease-causing DNA repeat mutations reversed in the lab. University of Osaka. https://resou.osaka-u.ac.jp/en/research/2020/20200215_1

Artículo original:  Nakamori M., et al. A slipped-CAG DNA-binding small molecule induces trinucleotide-repeat contractions in vivo. Nat Genet 52, 146–159 (2020). doi:0.1038/s41588-019-0575-8