Investigación liderada por una profesora de la UC3M
Un grupo de investigadores liderado por una profesora de la Universidad Carlos III de Madrid (UC3M), Marcela del Río, de la Unidad de Medicina Regenerativa CIEMAT-CIBER de Enfermedades Raras (ISCIII) del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IISFJD) ha identificado una firma genética común en tres enfermedades raras de la piel o genodermatosis: la epidermolisis bullosa distrófica recesiva, el síndrome de Kindler y el xeroderma pigmentoso. Estos hallazgos permitirán, en un futuro cercano, diseñar aproximaciones terapéuticas eficaces y seguras basadas en evidencias científicas robustas.
A través de un análisis de expresión génica global (transcriptómica), los investigadores lograron encontrar y validar una firma genética común a dichas genodermatosis en células de pacientes. El perfil apunta a una activación celular y alteración del microambiente dérmico (capa inferior de la piel) que favorecería la progresión de la enfermedad, además del cáncer cutáneo.
La epidermolisis bullosa distrófica recesiva y el síndrome de Kindler son enfermedades de fragilidad cutánea, generadas por mutaciones en genes esenciales para el anclaje entre las dos capas de la piel. Los pacientes con dichas enfermedades sufren erosiones y heridas crónicas en piel y mucosas, lo que desencadena procesos de cicatrización aberrante y facilita el desarrollo de carcinomas epidermoides metastásicos. Por otra parte, el xeroderma pigmentoso es una enfermedad caracterizada por una alta sensibilidad a la luz ultravioleta, producto de una deficiencia en los mecanismos de reparación del ADN, lo que conlleva unas 10.000 veces más de riesgo de desarrollar cáncer de piel.
Este estudio, publicado recientemente en el British Journal of Dermatology, aporta luz sobre los mecanismos moleculares subyacentes a las enfermedades y plantea nuevas dianas farmacológicas útiles en el tratamiento de las patologías asociadas. Esta posibilidad de tratar terapéuticamente a pacientes (por ejemplo, con medicamentos reposicionados) es una prioridad clínica para mejorar su calidad de vida.
Además de las entidades citadas, han participado investigadores de la U726 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) que lidera la doctora Susana Puig en el Hospital Clínic de Barcelona, del Hospital Universitario La Paz de Madrid, del Hospital Sant Pau de Barcelona y del Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia, en colaboración con el equipo del doctor Joaquín Dopazo, del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla (también del CIBERER).

 

FUENTE: NOTIWEB. MADRI+D

EE.UU – 9/1/2019

El algoritmo de «deep learning» ayuda a diagnosticar condiciones que no son fácilmente evidentes para los médicos o investigadores.

Un algoritmo de aprendizaje profundo está ayudando a los médicos e investigadores a identificar una serie de trastornos genéticos raros mediante el análisis de imágenes de las caras de las personas.

En un artículo publicado el 7 de enero en Nature Medicine, los investigadores describen la tecnología detrás de la ayuda de diagnóstico, una aplicación para el móvil llamada Face2Gene. Se basa en algoritmos de aprendizaje automático y en redes neuronales similares a las del cerebro para clasificar rasgos faciales distintivos en fotos de personas con trastornos congénitos y del neurodesarrollo. Usando los patrones que se infieren de las imágenes, el modelo se enfoca en posibles diagnósticos y proporciona una lista de opciones probables.

Los médicos han estado utilizando la tecnología como una ayuda, aunque no pretende proporcionar diagnósticos definitivos. Pero sí plantea una serie de preocupaciones éticas y legales, dicen los investigadores. Estos incluyen sesgos étnicos en los conjuntos de datos de capacitación y la fragmentación comercial de las bases de datos, lo que podría limitar el alcance de la herramienta de diagnóstico.

Los investigadores de FDNA, una compañía de salud digital en Boston, Massachusetts, entrenaron por primera vez el sistema de inteligencia artificial (AI) para distinguir el síndrome de Cornelia de Lange y el síndrome de Angelman, dos afecciones con características faciales distintas, de otras afecciones similares. También enseñaron el modelo para clasificar diferentes formas genéticas de un tercer trastorno conocido como síndrome de Noonan.

Luego, los investigadores, liderados por el director de tecnología de FDNA, Yaron Gurovich, alimentaron el algoritmo con más de 17,000 imágenes de casos diagnosticados que abarcan 216 síndromes distintos. Cuando se presentaron nuevas imágenes de rostros de personas, la mejor conjetura diagnóstica de la aplicación fue correcta en aproximadamente el 65% de los casos. Y al considerar múltiples predicciones, la lista de los diez principales de Face2Gene contenía el diagnóstico correcto aproximadamente el 90% del tiempo.

Reduciendo el campo

Eventualmente, FDNA quiere desarrollar esta tecnología para ayudar a otras compañías a filtrar, priorizar e interpretar variantes genéticas de importancia desconocida durante el análisis de ADN. Pero para entrenar sus modelos, FDNA necesita datos.

Por lo tanto, la aplicación está disponible de forma gratuita para los profesionales de la salud, muchos de los cuales usan el sistema como una segunda opinión para diagnosticar trastornos genéticos raramente vistos, dice la coautora del estudio Karen Gripp, genética médica en Nemours / Alfred I. Hospital duPont para niños en Wilmington, Delaware. También puede proporcionar un punto de partida en los casos en que un médico no sabe qué hacer con los síntomas de un paciente. «Es como una búsqueda en Google», dice Gripp.

Gripp, quien también es el oficial médico jefe de FDNA, usó el algoritmo para ayudar a diagnosticar el síndrome de Wiedemann-Steiner en una niña que trató en agosto pasado. Aunque era un poco corta para su edad, la niña de cuatro años no tenía muchas de las características físicas distintivas del síndrome, aparte del hecho de que había perdido la mayor parte de sus dientes de leche y varios dientes de adultos ya estaban llegando.

Gripp había leído informes de casos que describían el crecimiento dental prematuro en niños con síndrome de Wiedemann-Steiner, un trastorno extremadamente raro causado por mutaciones en un gen llamado KMT2A. Para apuntalar la confianza en el diagnóstico, Gripp subió una foto de su joven paciente a Face2Gene. El síndrome de Wiedemann-Steiner apareció entre los principales éxitos del software.

Gripp confirmó posteriormente el diagnóstico de la niña con una prueba de ADN dirigida. Pero dice que el enfoque de la inteligencia artificial le ayudó a reducir las posibilidades y ahorró el costo de las pruebas de paneles de múltiples genes más costosos.

‘Fenomenal’

La precisión del programa ha mejorado ligeramente a medida que más profesionales de la salud suben fotos de pacientes a la aplicación, dice Gurovich. Ahora hay unas 150.000 imágenes en su base de datos.

Y en una comparación no oficial realizada entre Face2Gene y los médicos clínicos en agosto pasado en un taller sobre defectos de nacimiento, el programa superó a las personas. Charles Schwartz, genetista del Greenwood Genetic Center en Greenwood, Carolina del Sur, distribuyó imágenes faciales de diez niños con síndromes «bastante reconocibles» y pidió a los asistentes que presentaran los diagnósticos correctos.

En solo dos casos, más del 50% de los 49 genetistas clínicos participantes eligieron el síndrome correcto. Face2Gene hizo la llamada correcta para siete de las imágenes.

«Fallamos miserablemente, y Face2Gene lo hizo fenomenal», dice Paul Kruszka, genetista clínico del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de EE. UU. en Bethesda, Maryland. Pronto, dice, «Creo que todos los pediatras y genetistas tendrán una aplicación como esta y la usarán como su estetoscopio».

Silos y sesgos

El algoritmo es tan bueno como su conjunto de datos de entrenamiento, y existe un riesgo, especialmente cuando se trata de trastornos poco comunes que afectan solo a un pequeño número de personas en todo el mundo, que las empresas e investigadores comenzarán a clasificar y mercantilizar sus conjuntos de datos. «Eso amenaza el principal bien potencial de esta tecnología», dice Christoffer Nellåker, un biólogo computacional de la Universidad de Oxford, Reino Unido, quien ha encabezado los esfuerzos para facilitar el intercambio de datos en este campo.

Y el sesgo étnico en los conjuntos de datos de entrenamiento que contienen en su mayoría caras caucásicas sigue siendo una preocupación. Un estudio realizado en 2017 sobre niños con discapacidades intelectuales encontró que mientras que la tasa de reconocimiento de Face2Gene para el síndrome de Down fue del 80% entre los niños blancos belgas, solo fue del 37% para los niños negros congoleños. Sin embargo, con un conjunto de datos de capacitación más diverso, la precisión del algoritmo para las caras africanas mejoró, lo que demuestra que es posible lograr una representación más equitativa de poblaciones diversas.

«Sabemos que este problema debe ser abordado», dice Gurovich, «y a medida que avanzamos podemos tener menos y menos sesgos».

 

Fuente en inglés: https://www.nature.com/articles/d41586-019-00027-x

Granada – 28/11/2018

Científicos de la Universidad de Granada (UGR) han desarrollado una nueva terapia farmacológica, basada en un tipo de ácido fenólico, que resulta efectiva ante una modalidad severa de deficiencia en Coenzima Q10 (CoQ₁₀), una rara enfermedad mitocondrial.

Científicos de la Universidad de Granada (UGR) han desarrollado una nueva terapia farmacológica, que presenta similitudes con uno de los precursores  de la coenzima Q10 (CoQ₁₀), que resulta efectiva ante una modalidad severa de deficiencia en Coenzima Q10 (CoQ10), una rara enfermedad mitocondrial que afecta sobre todo a niños y para la que en la actualidad no existe ningún tratamiento eficaz.

Su trabajo, que acaba de publicar la revista EMBO Molecular Medicine, ha demostrado la efectividad de este tratamiento experimental en un modelo animal (ratones), generado en la UGR, con deficiencia severa en CoQ, encefalomiopatía y muerte prematura, a través de la administración crónica de un análogo de uno de los precursores que las células eucariotas utilizan para sintetizar CoQ.

La Coenzima Q10 es una molécula sintetizada en las células del propio organismo y que tiene funciones esenciales en el metabolismo celular. La deficiencia en CoQ₁₀ es un síndrome con manifestaciones clínicas muy heterogéneas. Usualmente, los casos que presentan síntomas neurológicos o aquellos que manifiestan la variedad multisistémica no responden al tratamiento convencional con altas dosis de CoQ₁₀ exógena, debido a su baja capacidad para atravesar barreras biológicas y alcanzar el tejido nervioso.

En este contexto, el objetivo de este trabajo ha sido evaluar una opción terapéutica que sea efectiva para los casos más severos de deficiencias en CoQ₁₀. La hipótesis de trabajo de los investigadores se basó en estudios previos en levaduras y cultivos celulares generados en los últimos años por diversos grupos internacionales, incluido el de la UGR.

Los resultados muestran que la molécula terapéutica es capaz de modular el complejo de síntesis de CoQ, de forma que se estimula la síntesis endógena de CoQ.

“Pero también hemos visto, y esto es incluso más importante, que la molécula terapéutica es capaz de reducir los niveles de metabolitos intermediarios de la CoQ que pueden ser tóxicos para la central de producción de energía de las células”, explica el investigador del Centro de Investigación Biomédica de la UGR Luis Carlos López García, uno de los autores del trabajo.

En consecuencia, estos cambios metabólicos inducen un aumento en la capacidad de las células para producir energía, junto con una reducción de los marcadores moleculares e histopatológicos característicos de las encefalomiopatías mitocondriales.

El resultado final es una mejora de las características fenotípicas del modelo animal con un aumento muy significativo de la esperanza de vida: mientras que los ratones mutantes sin tratar llegan a vivir un máximo de 7 meses de vida, los ratones mutantes tratados son capaces de llegar hasta los 25 meses de vida, acercándose a la curva de supervivencia característica de los ratones sanos.

“Los resultados terapéuticos que hemos obtenido son muy importantes, por lo que uno de los objetivos a medio plazo es hacer la traslación a la clínica. Hay algunos mecanismos de respuesta al tratamiento que aún no entendemos, por lo que estamos trabajando en nuevos diseños experimentales que nos ayuden a comprender estos aspectos, lo que debería contribuir a entender mejor la fisiopatología de las enfermedades mitocondriales y a generar nuevos avances terapéuticos, para esta y otras patología mitocondriales. Al mismo tiempo, estamos probando otras moléculas con características muy interesantes que pueden ser importantes no solo para el tratamiento de enfermedades severas sino también como nutraceúticos para la población sana o sin estados patológicos severos.” – Luis López García

La mayor parte del trabajo experimental de esta investigación ha sido desarrollado por Agustín Hidalgo y Eliana Barriocanal, contratados FPU y de la Junta de Andalucía, respectivamente, en el grupo CTS-101 del Centro de Investigación Biomédica de la Universidad de Granada.

El trabajo ha contado también con colaboraciones importantes, entre las que destaca las del profesor Mohammed Bakkali, del departamento de Genética de la UGR, y la de los profesores Juan Duarte y Miguel Romero, como miembros de la de Unidad de Excelencia “UNETE”.

 

Fuente: https://canal.ugr.es/noticia/terapia-farmacologica-combatir-enfermedad-mitocondrial-rara/

EE.UU – 19/10/2018

Los colaboradores Adrián Krainer, del Laboratorio Cold Spring Harbor, y C. Frank Bennett, de Ionis Pharmaceuticals, recibieron el Premio Breakthrough 2019 en la categoría Ciencias de la Vida. Ganaron por el desarrollo de la primera terapia efectiva para la atrofia muscular espinal (AME), Spinraza.

El premio  honra los avances transformadores hacia la comprensión de los sistemas vivos y la extensión de la vida humana. El trabajo de Krainer hizo exactamente eso cuando desarrolló una nueva terapia para la AME basada en un proceso biológico llamado empalme de ARN. La AME es causada por un gen defectuoso de Supervivencia de la Neurona Motora (SMN1). Esta produce una proteína que es crucial para las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan los músculos, llamadas SMN. Krainer y sus colegas de laboratorio, en colaboración con el equipo de Bennett, desarrollaron una forma de activar un gen de respaldo presente en todos los pacientes de AME llamado SMN2. Hacerlo causa que SMN2 produzca más proteína SMN crucial.

El fármaco resultante, nusinersen (Spinraza), se probó con éxito en ensayos clínicos, patrocinados por Ionis y Biogen, lo que resultó en la aprobación de la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en diciembre de 2016.

Nusinersen es el primer tratamiento aprobado por la FDA para la AME y es el primero de una nueva y prometedora generación de terapias antisentido en desarrollo para varios trastornos neurológicos, cáncer y otras enfermedades.

«Creo firmemente en la importancia de la colaboración entre la investigación académica y la industria», dijo Krainer. “Frank y yo, y nuestros respectivos equipos, tenemos diferentes áreas de experiencia: empalme de ARN y farmacología antisentido. «Combinando nuestras fortalezas únicas, logramos lograr algo tan importante, de lo que miles de pacientes de AME ahora se están beneficiando».

«Trabajar con Adrián ha sido una de mis colaboraciones más agradables», dijo Bennett, «fue como dos corrientes de investigación básica que se unen. Fue casi mágico, la forma en que las cosas terminaron funcionando «.

La ceremonia de entrega del Premio Breakthrough se llevará a cabo el 4 de noviembre en el Centro de Investigación Ames de la NASA en Palo Alto, California.

 

Fuentes:

http://www.curesma.org/news/breakthrough-prize-krainer-bennett.html 

https://www.elpais.com.uy/vida-actual/oscar-ciencia-investigador-uruguayo.html