Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de Intellia Therapeutics, Regeneron Pharmaceuticals y diversos colaboradores internacionales han anunciado resultados prometedores para la edición del genoma mediante CRISPR como tratamiento in vivo para una enfermedad de origen genético. Los primeros datos clínicos, publicados en The New England Journal of Medicine el pasado sábado apuntan a que el sistema CRISPR utilizado es seguro y eficaz para tratar la amiloidosis transtiretina con polineuropatía.

Desde su desarrollo como técnica de edición genómica, CRISPR se ha presentado como una herramienta con gran potencial para el tratamiento de enfermedades de origen genético. Hasta el momento, la información disponible sobre la utilización de CRISPR en pacientes humanos procedía de ensayos clínicos donde se realizaban tratamientos ex vivo. Estos tratamientos consisten en extraer células de los pacientes, modificarlas en el laboratorio e introducirlas de nuevo en el paciente para que ejerzan su función terapéutica.

Los recientes datos clínicos de Intellia Therapeutics y Regeneron Pharmaceuticals apuntan (todavía son preliminares) a que CRISPR podría utilizarse también in vivo, a través de su administración directa a los pacientes. Esta nueva aplicación de CRISPR implica la posibilidad de dirigir la terapia hacia las células diana que se desean modificar, lo que suponía un reto a nivel metodológico. En este caso, confirmando estudios preclínicos previos en modelos animales, los investigadores han conseguido hacer llegar a las células del hígado de pacientes con amiloidosis transtiretina los componentes necesarios para modificar su genoma.

“Con estos datos creemos que estamos realmente iniciando una nueva era de la medicina”, ha señalado John Leonard, presidente y director ejecutivo de Intellia Therapeutics. “Estos son los primeros datos clínicos que sugieren que podemos editar de forma precisa  células diana en el organismo para tratar la enfermedad genética con una única infusión intravenosa de CRISPR. Los resultados preliminares apoyan nuestra creencia de que NTLA-2001 tiene el potencial de detener y revertir las devastadoras complicaciones de la amiloidosis transtiretina con una única dosis.”

CRISPR in vivo para la amiloidosis transtiretina

La amiloidosis transtiretina es una enfermedad progresiva caracterizada por la acumulación de proteína amiloide transtiretina (TTR) anormal en diversos órganos del cuerpo. En la actualidad existen algunos tratamientos para aliviar los síntomas de la enfermedad, basados en el control de la producción de proteína TTR anómala. Estos tratamientos consiguen prolongar la supervivencia de los pacientes, pero tienen sus propias limitaciones, además de ser aproximaciones crónicas que no representan una cura real de la enfermedad.

La terapia desarrollada por Intellia Therapeutics, denominada NTLA-2001, está dirigida a corregir, con una única administración, la causa genética de la amiloidosis transtiretina hereditaria, la presencia de mutaciones en el gen TTR, en las células del hígado donde se produce la proteína.

NTLA-2001 comparte características con las recientes vacunas de ARN mensajero para COVID-19. Al igual que las vacunas, NTLA-2001 incluye una cubierta externa de nanopartículas lipídicas, que sirve como sistema de transporte, y un componente interno activo, constituido por ARN.

En el caso de NTLA-2001 la combinación de nanopartículas lipídicas ha sido seleccionada para favorecer su distribución en las células del hígado, principales productoras de proteína transtiretina. Además, el componente activo lo conforman los elementos necesarios para la edición del genoma: un ARN mensajero optimizado que codifica para una proteína Cas9 (responsable de cortar el ADN de las células diana) y un ARN guía que dirige a la proteína Cas9, una vez producida, hacia su objetivo, el gen TTR.

Resultados preliminares positivos

Los investigadores han evaluado la seguridad y efectividad de la terapia NTLA-2001 en seis pacientes con amiloidosis TTR con polineuropatía en los que han observado que la terapia no causa efectos secundarios graves y es efectiva para reducir la acumulación de proteína amiloide TTR. Además, el equipo no ha encontrado evidencias de que el tratamiento aumente el número de mutaciones en las células del hígado hacia las que está dirigido.

La reducción en los niveles de proteína amiloide TTR se produce de forma dependiente a la dosis de tratamiento utilizada. Los investigadores dividieron a los pacientes en dos grupos, uno de ellos tratado con una dosis de 0.1 miligramos por kilogramo y el otro con una dosis de 0.3 miligramos por kilogramo. Con una única dosis y 28 días tras el tratamiento, los pacientes del primer grupo mostraron una reducción media del 52% en los niveles de proteína amiloide, mientras que en los del segundo grupo se observó una reducción media del 87% de proteína amiloide.

Los primeros datos clínicos de una terapia CRISPR in vivo son muy prometedores. La reducción del 87% con una sola dosis de tratamiento es equiparable a la que se obtiene con los otros tratamientos que deben ser administrados de forma crónica.

Estos resultados, obtenidos en un número reducido de pacientes, también son preliminares. Forman parte de un estudio en marcha que evaluará la terapia en un mayor número de pacientes. Además, los investigadores planean analizar los efectos de una dosis más elevada de terapia para determinar si se obtendría una mayor reducción en los niveles de la proteína responsable de la enfermedad y, con ello, una mayor mejora clínica en los pacientes. Otra cuestión pendiente será monitorizar los efectos de la terapia a largo plazo, y estimar si la eficacia se mantiene a lo largo del tiempo, sin provocar efectos segundarios.

Una puerta para el tratamiento de otras enfermedades

A nivel general, los resultados del trabajo confirman el potencial de la edición genómica CRISPR en el desarrollo de terapias para enfermedades humanas y extienden su posible utilización a un contexto in vivo, donde se pueda tratar directamente a los pacientes.

Los primeros datos clínicos disponibles apuntan a un tratamiento para la amiloidosis transtiretina y abren una puerta para el desarrollo de terapias dirigidas a otras enfermedades genéticas, especialmente aquellas que tienen al hígado como tejido diana. A este respecto, Intellia Therapeutics y Regeneron ya han mostrado interés en adaptar el sistema de transporte basado en nanopartículas lipídicas con tropismo hacia el hígado a otras patologías.

“Estos son datos preliminares emocionantes tanto para las personas que viven con esta devastadora enfermedad como para la comunidad científica que trabaja para maximizar el potencial de las medicinas basadas en genética a través de las tecnologías e investigación más avanzadas”, ha destacado George D Yancopoulos, presidente y director científico de Regeneron. “Gracias a la investigación en genética humana a gran escala se han identificado y confirmado muchas dianas genéticas con un impacto en la salud humana”. Yancopoulos señala también que la combinación del conocimiento obtenido con la precisión y conveniencia de una única infusión de CRISPR desbloquea nuevas posibilidades en el tratamiento y potencial curación de enfermedades muy graves que hasta el momento no eran fáciles de abordar.

Referencia: Gillmore JD, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. NEJM. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2107454

Fuente: Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing