Noticia de Genotipia: Editores de bases como aproximación terapéutica para la distrofia muscular de Duchenne

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Editores de bases como aproximación terapéutica para la distrofia muscular de Duchenne

PUBLICADO EL 

Amparo Tolosa, Genotipia

 

La edición del genoma mediante editores de bases podría proporcionar soluciones terapéuticas para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne, indica un reciente estudio en ratón de la Universidad de Ohio.

Los editores de bases representan una oportunidad para el tratamiento de múltiples enfermedades genéticas. Imagen: Rubén Megía, Genética Médica News.

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad progresiva y letal producida por la presencia de mutaciones en el gen DMD, que codifica para una proteína que estabiliza y protege las fibras musculares. Cuando la proteína está alterada o no se produce a niveles adecuados las fibras musculares se debilitan y el músculo se atrofia, lo que lleva a los síntomas propios de la enfermedad.

A partir de una terapia in vivo, con una única inyección, un equipo de investigadores de la Universidad de Ohio ha conseguido mejorar los síntomas de la enfermedad en ratones. Los investigadores han utilizado editores de bases como estrategia para corregir la mutación responsable de la enfermedad directamente en los ratones. Esta aproximación permite modificar una base nucleotídica del ADN por otra y ofrece como ventaja frente a otros sistemas de edición genómica, que no depende de los sistemas de reparación de la célula, al no necesitar introducir un punto de rotura en el ADN.

El equipo ha utilizado un virus adenoasociado como vector para transportar los componentes moleculares necesarios para inducir un cambio de G-C a A-T en la secuencia del gen DMD capaz de inducir la enfermedad. Estos componentes son una enzima Cas9 inactiva que lleva acoplado un dominio proteico capaz de inducir el cambio del emparejamiento GC a AT, y un ARN guía que posiciona a Cas9 en la posición deseada. Además, los investigadores han introducido diversas mejoras en el sistema que resuelven limitaciones previas.

Resultados positivos en ratón con implicaciones para otras enfermedades

Diez meses después de una única inyección de tratamiento (realizado a las cinco semanas de edad) el equipo observó una restauración casi total en los niveles de proteína distrofina en el corazón y de un 15% en las fibras del músculo esquelético. Estos resultados fueron menos pronunciados para los ratones que habían sido tratados a las 10 semanas de edad. Además, también se detectó una mejora funcional en los animales.

“Nuestra técnica muestra que la edición de bases sistémica in vivo puede conseguirse con gran eficiencia en un modelo animal preclínico relevante de distrofia muscular de Duchenne”, señala Renzhin Han, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ohio, quien añade que el estudio “tiene implicaciones significativas para la traslación clínica” y que “este tipo de edición de bases no requiere un tratamiento repetido, ya que modifica directamente el ADN y produce un efecto terapéutico de larga duración.”

La eficacia del tratamiento, unida a la ausencia de toxicidad o efectos negativos plantean que en el futuro pueda utilizarse en el desarrollo de aplicaciones clínicas, tanto para la distrofia muscular de Duchenne como para otras enfermedades genéticas causadas por mutaciones puntuales.

De momento, no obstante, el siguiente paso de los investigadores es continuar los ensayos preclínicos en modelos animales, para confirmar los resultados obtenidos.

Editores de bases para múltiples enfermedades

Los editores de bases han adquirido gran interés en los últimos años, lo que se ha traducido en el desarrollo de múltiples estrategias de edición de bases para diferentes enfermedades.

Algunos de los ejemplos recientes son la utilización de editores de bases en el tratamiento de la progeria o la anemia falciforme en modelos de ratón o como aproximación para reducir el colesterol en primates. También se ha utilizado para corregir de forma prenatal (a través de una administración in útero) una enfermedad producida por defectos en el almacenamiento en los lisosomas.

En todos estos casos, los ensayos preclínicos están proporcionando resultados muy prometedores para el inicio de ensayos en pacientes.

Referencia: Li Xu et al, Efficient precise in vivo base editing in adult dystrophic mice, Nature Communications. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-021-23996-y

Fuente: Gene Editing Shows Promise in DMD. https://wexnermedical.osu.edu/mediaroom/pressreleaselisting/gene-editing-shows-promise-in-dmd

FUENTE: GENOTIPIA

AUPACAMINUS- MONEGROS- VERANO 2021

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Isabel en #monegros visitando a Rubén Zulueta y José Ignacio Fernandez, que durante diez días van a recorrer más de 400 kilómetros en silla de ruedas. La #distrofiamuscular que padecen, les impulsa a hacer retos que den visibilidad a la investigación en enfermedades minoritarias, tan crucial para ellos y todos los enfermos. Como hicieron con el Camino De Santiago, nos donarán lo recaudado. Es admirable su fortaleza, física y mental, ante semejantes desafíos- yo sería incapaz de hacerlo- pero sobre todo, el esfuerzo que hacen por compromiso y solidaridad. Les va su calidad de vida, y su futuro en ello, pero lo hacen por compromiso solidario. Lo más cómodo es no hacer nada. No es el caso. Tienen familia, hijos, madres, pero se van con sus sillas a los Monegros. Por cierto, hay que conocer este lugar.
Vivimos un momento dramático en nuestra @fundacion_isabelgemio Y,con pocas expectativas de retomar pronto los eventos para conseguir fondos. Por ello, el gesto, – y la gesta – de Rubén y José Ignacio, nos dan fuerzas para seguir remando, sin tirar la toalla.
Todas las personas que lo han hecho posible, consiguieron una tarde increíble de solidaridad y alegría. Gracias a tod@s.

Noticia de Genotipia: Neuroimagen para detectar la eficacia de la terapia génica temprana en la enfermedad de Huntington

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Neuroimagen para detectar la eficacia de la terapia génica temprana en la enfermedad de Huntington

PUBLICADO EL 

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Un estudio en ratones dirigido por investigadores de la Universidad Johns Hopkins apunta a que el tratamiento temprano de la enfermedad de Huntington con una terapia génica podría retardar la progresión de la enfermedad. Además, los investigadores proponen una prueba de neuroimagen no invasiva para detectar la eficacia de la terapia.

El Huntington es una enfermedad neurodegenerativa progresiva genética que suele empezar a manifestarse en la edad adulta. Se trata de una enfermedad provocada por la ganancia de función en el gen HTT, de forma que la presencia de una única copia alterada del gen es suficiente para inducir la enfermedad.

En la actualidad, la mayor parte de aproximaciones de tratamiento a la enfermedad se plantean una vez el paciente empieza a mostrar signos físicos de la enfermedad. No se considera que los cambios en la función cerebral ocasionados por la alteración genética pueden comenzar mucho antes de la aparición de síntomas motores. De hecho, algunos estudios indican que los procesos biológicos que llevan a la enfermedad pueden llegar a iniciarse desde el desarrollo embrionario.

Además, hasta el momento no existía ninguna forma de evaluar el efecto de cualquier posible terapia temprana antes de que se manifiesten los síntomas de la enfermedad.

Un reciente estudio en ratones de la Universidad Johns Hopkins aborda esta cuestión y ofrece una forma no invasiva para detectar el efecto de una terapia génica dirigida a reparar el error genético responsable de la enfermedad de Huntington antes de que aparezcan los primeros signos de la enfermedad.

 

terapia génica huntington
Red de vasos sanguíneos y neuronas. Kim Hager, University of California, Los Angeles

Un modelo en ratón para evaluar la eficacia del tratamiento temprano

Para evaluar la eficacia a un potencial tratamiento para el Huntington los investigadores han utilizado un método que mide el volumen de sangre en el cerebro a través de técnicas de neuroimagen. Concretamente, han evaluado, mediante resonancia magnética, el volumen de las arteriolas. Las arterias pequeñas y arteriolas cerebrales son altamente sensibles a los cambios en metabolismo y estudios previos habían encontrado que en modelos de ratón y en pacientes con enfermedad de Huntington el volumen de sangre en las arteriolas del cerebro está alterado. En estas circunstancias los investigadores se plantearon si esta variable podría ser utilizada como biomarcador.

En un primer paso el equipo mapeó los cambios del volumen de sangre en las arteriolas a lo largo del tiempo en ratones modelo para la enfermedad de Huntington. Los investigadores analizaron el volumen de sangre de las arteriolas a los tres, seis y nueve meses de edad, es decir, antes del desarrollo de la enfermedad, a su inicio y con los síntomas ya establecidos. De esta forma detectaron un aumento evidente en el volumen de sangre en las arteriolas antes de la aparición de las alteraciones motoras y la degeneración cerebral específica de la enfermedad.

A los tres meses, los ratones mostraban cambios detectables mediante neuroimagen, pero no otros signos específicos de la enfermedad. Los investigadores no detectaron cambios en el número de vasos sanguíneos cerebrales de los ratones a esta edad. Lo que sí detectaron es una reducción en el diámetro de los más pequeños, lo que podría explicar que haya una respuesta vascular compensatoria.

A continuación, los investigadores utilizaron el sistema CRISPR de edición del genoma para silenciar la copia mutante responsable de la enfermedad en ratones modelo de la enfermedad.  El equipo observó que la terapia génica restauraba los niveles de volumen de sangre en las arteriolas cerebrales antes de que se mostraran los síntomas, además de retrasar la progresión de los problemas motores y atrofia cerebral.

Potenciales aplicaciones para pacientes

Los resultados del trabajo apuntan a que iniciar una terapia antes de la aparición de los síntomas podría tener un efecto beneficioso en los pacientes y ofrecen un método para poder evaluar la eficacia de este tipo de tratamientos.

“En conjunto, nuestros datos sugieren que la medida volumen de sangre arteriolar cerebral podría ser un prometedor biomarcador no invasivo para probar nuevas terapias en pacientes con Huntington que todavía tienen que mostrar los síntomas de la enfermedad”, señala Wenzhen Duan, directora del laboratorio de neurobiología traslacional y profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad Johns Hopkins. “Introducir el tratamiento en este estadio temprano podría tener beneficios a largo plazo”, indica la investigadora.

Los cambios en el volumen de sangre de las arteriolas cerebrales son similares a los observados en pacientes con Huntington por lo que la prueba de monitorización representa una prometedora oportunidad para evaluar los efectos de los tratamientos para esta enfermedad. De momento, no obstante, y dado que el estudio se ha realizado en ratones, serán necesarios nuevos estudios en pacientes humanos para valorar su utilidad en un entorno clínico.

“Nuestros resultados demuestran que cambios significativos en los volúmenes de sangre arteriolar cerebral ocurren antes de que las neuronas comiencen a degenerar y se inicien los síntomas, lo que apoya la idea de que la función cerebrovascular alterada es un síntoma de estadio temprano en la enfermedad de Huntington”, indica Duan, quien añade que los cambios observados también podrían indicar que hay una ventana terapéutica en la que probar tratamientos antes de la aparición de los síntomas.

Referencia: Liu H, et al. Huntingtin silencing delays onset and slows progression of Huntington’s disease: a biomarker study. Brain. 2021. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awab190

Fuente: Gene Editing Therapy in Early Stages of Huntington’s Disease May Slow Down Symptom Progression, Mouse Study Shows. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/gene-editing-therapy-in-early-stages-of-huntingtons-disease-may-slow-down-symptom-progression-mouse-study-shows

FUENTE: GENOTIPIA

Hoy tenemos dos cumpleaños en la familia de la Fundación

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Muchas felicidades Alberto y Juan, os admiramos y os queremos mucho.

Si os apetece podéis ver un video que resume lo que vale, él y su familia. Extraordinarios todos.

Un beso fuerte para nuestras dos familias:

Video Juan: https://www.youtube.com/watch?v=7j8LLN1NqgM&feature=youtu.be

 

Noticia SOMOS PACIENTES: Hoja de Ruta para las Enfermedades Raras

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CONSENSO DE ASOCIACIONES DE PACIENTES, PROFESIONALES SOCIOSANITARIOS E INVESTIGADORES

Hoja de Ruta para las Enfermedades Raras

PUBLICADO EL  POR SOMOS PACIENTES
Asociaciones, Enfermedades raras
Como explica los autores, en este documento “se abordan los principales retos en diagnóstico, atención sanitaria, disponibilidad de tratamientos y conocimiento, investigación e innovación. En cada una de estas áreas se detallan propuestas de consenso para alcanzar los objetivos fijados, definidas en pasos concretos”.La ‘Hoja de Ruta para las Enfermedades Raras’ es también un llamamiento a la acción y el compromiso de las administraciones para, en colaboración con la comunidad de las enfermedades poco frecuentes, asegurar la mejor atención posible a los pacientes y sus familiares.Para ello, el documento se centra en los retos y soluciones en el ámbito sanitario, si bien como recuerdan los autores “existen muchos otros ámbitos de actuación sociales, caso de la educación, el empleo y la participación. Todos estos desafíos exigen también una atención adecuada y coordinada, inspirada en un ejercicio de diálogo entre todos los agentes implicados”.El documento recuerda que la mejora de la atención en enfermedades raras requiere un esfuerzo compartido y multidisciplinar, resultando imprescindible el consenso y el diálogo entre todos los agentes implicados. Además, la pandemia ha creado una doble vulnerabilidad para los pacientes, cuya atención sanitaria no debe interrumpirse bajo ninguna circunstancia. Hoy, más que nunca, la atención a estas patologías debe ser parte de una reconstrucción social y sanitaria ambiciosa, moderna y de referencia.Entre otras entidades, el documento, elaborado con el apoyo de Takeda, ha contado con la participación de la Federación Española de Hemofilia (FEDHEMO), la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), la Asociación Española de Déficits Inmunitarios Primarios (AEDIP), la Asociación Española de Angioedema Familiar (AEDAF), miembros de Somos Pacientes, el Foro Español de Pacientes (FEP), la Fundación Isabel Gemio y la Asociación NUPA.Para leer el documento clica aquí.FUENTE: SOMOS PACIENTES

Noticia NotiWeb: Primera inyección en sangre humana del editor genético CRISPR para tratar una enfermedad rara y mortal

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Primera inyección en sangre humana del editor genético CRISPR para tratar una enfermedad rara y mortal

Un ensayo clínico pionero utiliza las tijeras moleculares contra la amiloidosis por transtiretina, una dolencia letal

El desarrollo de las herramientas basadas en CRISPR para editar el genoma les sirvió a las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier para ganar el Premio Nobel de Química en 2020. Menos de un año después, se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo clínico que está usando esa misma tecnología para tratar una enfermedad rara y mortal inactivando el gen responsable. Con un añadido decisivo: por primera vez se ha usado inyectando la herramienta directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Los resultados son iniciales pero prometedores. Se presentaron conjuntamente en la revista New England Journal of Medicine y en la reunión internacional de la Sociedad de Nervio Periférico. Según Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona y codirector del programa científico de la reunión, “fue la presentación estrella del congreso. Causó muchísima expectación, pero también cautela”.

Un tratamiento para toda la vida

La enfermedad en cuestión recibe el nombre de amiloidosis por transtiretina. Se produce por la acumulación de una proteína mal plegada que se va acumulando en diferentes lugares, como los nervios y el corazón. Y aunque su evolución es variable, la mayor parte de los pacientes muere entre 2 y 17 años después de recibir el diagnóstico.

Desde hace unos pocos años, sin embargo, existen tratamientos eficaces. “Su aparición fue un hito”, describe Querol, “pero también tienen inconvenientes. Algunos tienen efectos secundarios. Y en ciertos casos implican tener que administrarlos en el hospital de por vida cada tres semanas, preparando a los pacientes con corticoides cada una de esas veces”. Un tratamiento eficaz de edición genética implicaría actuar una sola vez para toda la vida.

“Hasta ahora, los ensayos clínicos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, presidente del Comité de Ética de esa misma institución y uno de los referentes sobre esta técnica en España. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy especial que está muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.

La enfermedad escogida es un gran modelo de prueba. Por muchas razones, es una piedra de toque ideal y seguramente por eso la escogieron los investigadores. Para empezar, depende de un solo gen. Además, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides.

“En principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente”, explica Querol. “Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99% de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios. Eso es lo que han hecho.

Una reducción casi total… con reservas

La herramienta de edición se compone básicamente de dos elementos: un fragmento de ARN que sirve de guía hacia el gen objetivo y una proteína —llamada cas9— que actúa de tijera y que lo corta, inactivándolo.

Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como algunas de las vacunas contra la covid. Por otro, han rodeado la herramienta de una envoltura especial diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.

“Ya lo habían probado con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.

Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87 %. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.

Sin embargo, todavía existen reservas y aspectos a confirmar. “De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento”, explica Querol. “Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría. En el congreso se recibió como un hito tecnológico, pero médicamente ya había tratamientos eficaces. Y se plantearon preguntas sobre la seguridad”.

Uno de los problemas que puede dar el uso de CRISPR son los efectos llamados off-target. Estas son mutaciones no deseadas consecuencia de que podrían producirse cortes en otras zonas del ADN. También podrían darse fallos de corrección en la región deseada tras el corte. Según Montoliu, “los estudios de seguridad que han hecho previamente son los apropiados. Las tasas de error no parecen mayores que las que ocurren normalmente en nuestras células de forma cotidiana”. Los investigadores consideran que el riesgo es bajo, pero reconocen que los voluntarios van a pasar revisiones periódicas durante mucho tiempo.

Cuidado con los mensajes triunfalistas

Otra cuestión que saltó en el congreso fue la posibilidad de que se alteraran los gametos, las células sexuales. Aunque hay formas hereditarias de la enfermedad, muchas no lo son. Si se inactivara el gen en ellas, la alteración artificial podría pasar a los descendientes. Y aunque el diseño está hecho para que la mayor parte del tratamiento haga su papel en el hígado, no se ha estudiado cuánto puede escapar de él. “Creo que la probabilidad de que suceda es baja”, afirma Montoliu, “pero desde luego no es imposible. Eso es algo que habrá que estudiar en modelos animales”.

La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera, cuyas acciones en los días posteriores al anuncio y la publicación subieron cerca de un 70 %. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science son particularmente entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo».

Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.

“Los resultados de este ensayo son desde luego prometedores, pero tampoco aquí hay que echar aún las campanas al vuelo”, añade. “Necesitamos ver su efecto en más pacientes y necesitamos seguir a estos pacientes durante más tiempo. Y eso es lo que se va a hacer”.

FUENTE: MADRI+D

Continuación de la anterior noticia de Genotipia

CONSULTA PÚBLICA COMISION EUROPEA: Datos y servicios sanitarios digitales – espacio europeo de datos sanitarios

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Resumen

El espacio europeo de datos sanitarios pretende:

  • promover el intercambio seguro de los datos de los pacientes (incluso cuando viajen al extranjero) y el control de los ciudadanos sobre sus datos sanitarios
  • apoyar la investigación en tratamientos, medicamentos, productos sanitarios y resultados
  • fomentar el acceso a los datos sanitarios y su utilización para fines de investigación, elaboración de políticas y reglamentación, en un marco de gobernanza fiable y en el respeto de las normas de protección de datos
  • apoyar los servicios sanitarios digitales
  • aclarar los aspectos relacionados con la seguridad y la responsabilidad de la inteligencia artificial en el ámbito de la salud.
Tema
Salud pública
Tipo de texto legislativo
Propuesta de reglamento
Categoría
Programa de trabajo de la Comisión
Evaluación inicial de impacto – Ares(2020)7907993
inglés
(371.5 KB – PDF – 8 páginas)

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Consulta pública

COMENTARIOS: ABIERTA
Plazo para enviar comentarios
03 Mayo 2021 – 26 Julio 2021  (medianoche, hora de Bruselas)

La Comisión quiere saber lo que piensa

Gracias a las consultas públicas abiertas, se puede opinar sobre diversos aspectos de la legislación y las políticas de la UE antes de que la Comisión finalice sus propuestas.

Noticia de Genotipia: Prometedores datos preliminares del primer CRISPR in vivo en humanos

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Prometedores datos preliminares del primer CRISPR in vivo en humanos

PUBLICADO EL 

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de Intellia Therapeutics, Regeneron Pharmaceuticals y diversos colaboradores internacionales han anunciado resultados prometedores para la edición del genoma mediante CRISPR como tratamiento in vivo para una enfermedad de origen genético. Los primeros datos clínicos, publicados en The New England Journal of Medicine el pasado sábado apuntan a que el sistema CRISPR utilizado es seguro y eficaz para tratar la amiloidosis transtiretina con polineuropatía.

Desde su desarrollo como técnica de edición genómica, CRISPR se ha presentado como una herramienta con gran potencial para el tratamiento de enfermedades de origen genético. Hasta el momento, la información disponible sobre la utilización de CRISPR en pacientes humanos procedía de ensayos clínicos donde se realizaban tratamientos ex vivo. Estos tratamientos consisten en extraer células de los pacientes, modificarlas en el laboratorio e introducirlas de nuevo en el paciente para que ejerzan su función terapéutica.

CRISPR in vivo
La tecnología CRISPR de edición del genoma ha revolucionado el campo de la biotecnología y biomedicina. Imagen: Ernesto del Aguiila, National Human Genome Research Institute (www.genome.gov).

Los recientes datos clínicos de Intellia Therapeutics y Regeneron Pharmaceuticals apuntan (todavía son preliminares) a que CRISPR podría utilizarse también in vivo, a través de su administración directa a los pacientes. Esta nueva aplicación de CRISPR implica la posibilidad de dirigir la terapia hacia las células diana que se desean modificar, lo que suponía un reto a nivel metodológico. En este caso, confirmando estudios preclínicos previos en modelos animales, los investigadores han conseguido hacer llegar a las células del hígado de pacientes con amiloidosis transtiretina los componentes necesarios para modificar su genoma.

“Con estos datos creemos que estamos realmente iniciando una nueva era de la medicina”, ha señalado John Leonard, presidente y director ejecutivo de Intellia Therapeutics. “Estos son los primeros datos clínicos que sugieren que podemos editar de forma precisa  células diana en el organismo para tratar la enfermedad genética con una única infusión intravenosa de CRISPR. Los resultados preliminares apoyan nuestra creencia de que NTLA-2001 tiene el potencial de detener y revertir las devastadoras complicaciones de la amiloidosis transtiretina con una única dosis.”

CRISPR in vivo para la amiloidosis transtiretina

La amiloidosis transtiretina es una enfermedad progresiva caracterizada por la acumulación de proteína amiloide transtiretina (TTR) anormal en diversos órganos del cuerpo. En la actualidad existen algunos tratamientos para aliviar los síntomas de la enfermedad, basados en el control de la producción de proteína TTR anómala. Estos tratamientos consiguen prolongar la supervivencia de los pacientes, pero tienen sus propias limitaciones, además de ser aproximaciones crónicas que no representan una cura real de la enfermedad.

La terapia desarrollada por Intellia Therapeutics, denominada NTLA-2001, está dirigida a corregir, con una única administración, la causa genética de la amiloidosis transtiretina hereditaria, la presencia de mutaciones en el gen TTR, en las células del hígado donde se produce la proteína.

 

La presencia de mutaciones en el gen que codifica para la proteína transtiretina puede llevar a la formación de agregados tóxicos de esta proteína que comprometen seriamente la salud. Imagen: Transtiretina amiloide (RCSB PDB 6c3t, visualizada con QuteMol).

 

NTLA-2001 comparte características con las recientes vacunas de ARN mensajero para COVID-19. Al igual que las vacunas, NTLA-2001 incluye una cubierta externa de nanopartículas lipídicas, que sirve como sistema de transporte, y un componente interno activo, constituido por ARN.

En el caso de NTLA-2001 la combinación de nanopartículas lipídicas ha sido seleccionada para favorecer su distribución en las células del hígado, principales productoras de proteína transtiretina. Además, el componente activo lo conforman los elementos necesarios para la edición del genoma: un ARN mensajero optimizado que codifica para una proteína Cas9 (responsable de cortar el ADN de las células diana) y un ARN guía que dirige a la proteína Cas9, una vez producida, hacia su objetivo, el gen TTR.

Resultados preliminares positivos

Los investigadores han evaluado la seguridad y efectividad de la terapia NTLA-2001 en seis pacientes con amiloidosis TTR con polineuropatía en los que han observado que la terapia no causa efectos secundarios graves y es efectiva para reducir la acumulación de proteína amiloide TTR. Además, el equipo no ha encontrado evidencias de que el tratamiento aumente el número de mutaciones en las células del hígado hacia las que está dirigido.

La reducción en los niveles de proteína amiloide TTR se produce de forma dependiente a la dosis de tratamiento utilizada. Los investigadores dividieron a los pacientes en dos grupos, uno de ellos tratado con una dosis de 0.1 miligramos por kilogramo y el otro con una dosis de 0.3 miligramos por kilogramo. Con una única dosis y 28 días tras el tratamiento, los pacientes del primer grupo mostraron una reducción media del 52% en los niveles de proteína amiloide, mientras que en los del segundo grupo se observó una reducción media del 87% de proteína amiloide.

Los primeros datos clínicos de una terapia CRISPR in vivo son muy prometedores. La reducción del 87% con una sola dosis de tratamiento es equiparable a la que se obtiene con los otros tratamientos que deben ser administrados de forma crónica.

Estos resultados, obtenidos en un número reducido de pacientes, también son preliminares. Forman parte de un estudio en marcha que evaluará la terapia en un mayor número de pacientes. Además, los investigadores planean analizar los efectos de una dosis más elevada de terapia para determinar si se obtendría una mayor reducción en los niveles de la proteína responsable de la enfermedad y, con ello, una mayor mejora clínica en los pacientes. Otra cuestión pendiente será monitorizar los efectos de la terapia a largo plazo, y estimar si la eficacia se mantiene a lo largo del tiempo, sin provocar efectos segundarios.

Una puerta para el tratamiento de otras enfermedades

A nivel general, los resultados del trabajo confirman el potencial de la edición genómica CRISPR en el desarrollo de terapias para enfermedades humanas y extienden su posible utilización a un contexto in vivo, donde se pueda tratar directamente a los pacientes.

Los primeros datos clínicos disponibles apuntan a un tratamiento para la amiloidosis transtiretina y abren una puerta para el desarrollo de terapias dirigidas a otras enfermedades genéticas, especialmente aquellas que tienen al hígado como tejido diana. A este respecto, Intellia Therapeutics y Regeneron ya han mostrado interés en adaptar el sistema de transporte basado en nanopartículas lipídicas con tropismo hacia el hígado a otras patologías.

“Estos son datos preliminares emocionantes tanto para las personas que viven con esta devastadora enfermedad como para la comunidad científica que trabaja para maximizar el potencial de las medicinas basadas en genética a través de las tecnologías e investigación más avanzadas”, ha destacado George D Yancopoulos, presidente y director científico de Regeneron. “Gracias a la investigación en genética humana a gran escala se han identificado y confirmado muchas dianas genéticas con un impacto en la salud humana”. Yancopoulos señala también que la combinación del conocimiento obtenido con la precisión y conveniencia de una única infusión de CRISPR desbloquea nuevas posibilidades en el tratamiento y potencial curación de enfermedades muy graves que hasta el momento no eran fáciles de abordar.

Referencia: Gillmore JD, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. NEJM. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2107454

Fuente: Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing