Entrevista a Juan Carrión, Presidente de FEDER

/en

Las enfermedades raras en tiempos de pandemia. La realidad de las personas afectadas y sus familias.

 

 

 

Ahora tu donación desgrava más. Incrementa tu donación y ayuda más a la investigación

/en

El Real Decreto-ley 17/2020, de 5 de mayo publicado en el BOE de 6 de mayo de 2020 incluye una modificación del artículo 19 de la Ley 49/2002 que incrementa en cinco puntos porcentuales las deducciones por donaciones a Fundaciones.

Ahora puedes incrementar un cinco por ciento tu donación habitual sin que te cueste más, pues te lo devuelven en tu Declaración de la Renta y así puedes ayudarnos a seguir financiando las líneas de investigación en enfermedades raras en un momento en que necesitan todo nuestro esfuerzo. Con la crisis provocada por la Covid 19 la investigación se orientará hacía esa nueva urgencia y no por ello podemos dejar de invertir en investigación para otras enfermedades. Más que nunca hay que seguir por las personas afectadas y sus familias que en estos momentos se ven también más vulnerables ante la emergencia sanitaria y económica que vivimos.

Puedes leer el Real Decreto en el siguiente enlace: BOE


Noticia de Genotipia: CRISPR como herramienta para rastrear dianas terapéuticas

/en ,

CRISPR como herramienta para rastrear dianas terapéuticas

PUBLICADO EN 

Amparo Tolosa, Genotipia

 

  • Investigadores de la Universidad de Harvard han utilizado el sistema CRISPR para identificar dianas terapéuticas en un tipo de distrofia poco frecuente.
  • Inhibidores de la señalización de hipoxia mejoran las alteraciones estructurales y la función del músculo en células de pacientes y modelos animales.

El sistema CRISPR de edición del genoma se ha convertido en una herramienta de gran utilidad en la investigación biomédica. Su capacidad para inducir cambios específicos en el genoma permite crear modelos celulares y animales de múltiples enfermedades, así como estudiar la función de genes concretos.

Un reciente estudio, publicado en Science Translational Medicine, acaba de mostrar la utilidad de CRISPR para identificar dianas terapéuticas para la distrofia muscular facioescapulohumeral. En este tipo de distrofia, que se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante, los músculos más afectados son los correspondientes al rostro, hombros y parte superior de los brazos. Además, la mayor parte de los casos están causados por alteraciones genéticas y epigenéticas en una región del cromosoma 4 que llevan a la expresión alterada del gen DUX4.

 

CRISPR dianas terapéuticas
La herramienta de edición del genomaCRISPR puede ser utilizadas para identificar dianas terapéuticas. Imagen: National Institute of Health.

Un rastreo mediante CRISPR para identificar dianas

Durante el desarrollo DUX4 tiene un papel importante. Este gen codifica para un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes y su actividad marca el inicio de diversos programas de expresión necesarios para el correcto desarrollo del embrión. Normalmente, las células y tejidos adultos no tienen activo el gen DUX4. No obstante, en los pacientes con distrofia muscular facioescapulohumoral se produce una conjunción de alteraciones genéticas y epigenéticas que llevan a una expresión de DUX4 que resulta tóxica, especialmente para las células musculares.

Una dificultad para estudiar la distrofia muscular facioescapulohumoral es que no todas las células musculares expresan DUX4 de forma anómala. Esta situación ha impedido que los investigadores  puedan identificar qué mecanismos podrían aprovechar las células para hacer frente a la expresión tóxica de DUX4.

Para resolver este problema, los investigadores han utilizado CRISPR-Cas9. Su objetivo era detectar qué genes confieren supervivencia a las células en presencia de la expresión tóxica de DUX4. CRISPR permite crear librerías de células con diferentes mutaciones, de forma que se puede investigar de forma sistemática los efectos de inactivar cada gen. En este caso, el equipo utilizó una línea de células precursoras de células musculares a las que forzaron a expresar DUX4 . La mayor parte de las células deberían morir en estas condiciones, por lo que aquellas colonias que sobrevivieran lo harían por la acción del gen inactivado mediante CRISPR.

Validación de las dianas terapéuticas en modelos celulares y animales

A través del rastreo con CRISPR los investigadores encontraron que varios genes relacionados con la respuesta a hipoxia conferían resistencia a la expresión de DUX4 en las células musculares. Hasta el momento se desconocía la relación entre la hipoxia celular (disminución del oxígeno disponible para las células) con el desarrollo de la enfermedad.

Para confirmar el papel de la ruta molecular identificada con el desarrollo de la enfermedad, el equipo trató las células musculares que expresan DUX4 de forma tóxica con inhibidores de la señalización de hipoxia. Tras el tratamiento, se observó una reducción de la actividad de esta ruta molecular y una disminución de la muerte celular.

A continuación, los investigadores evaluaron el potencial terapéutico de los inhibidores de respuesta a hipoxia en células de pacientes con distrofia muscular facioescapulohumoral y dos modelos de la enfermedad en pez cebra. En los tres casos mejoraron las características estructurales y funcionales de los modelos.

Una puerta hacia el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumoral

El rastreo con CRISPR ha permitido identificar una ruta molecular implicada en la patología de la distrofia muscular facioescapulohumoral: la respuesta celular a la hipoxia. Este descubrimiento ha favorecido encontrar moléculas con potencial terapéutico para tratar la enfermedad.

Los investigadores reconocen que más allá de la expresión tóxica de DUX4 puede haber otros factores que contribuyan a la enfermedad, que deberán evaluarse en estudios complementarios. Además, destacan que el rastreo ha permitido identificar únicamente genes que modifican la enfermedad a través de su inactivación y señalan que serán necesarios otros estudios para investigar el efecto de otras alteraciones genéticas.

En cualquier caso, el estudio ofrece una herramienta de gran utilidad más allá de la distrofia muscular facioescapulohumoral. La estrategia del cribado mediante CRISPR podría ser utilizada para identificar dianas accionables en otras enfermedades genéticas raras.

Referencia: Lek A, et al. Applying genome-wide CRISPR-Cas9 screens for therapeutic discovery in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Sci Transl Med. 2020. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aay0271

FUENTE: GENOTIPIA

Noticia en DiezMinutos: Isabel Gemio: ‘‘Cuidar de mi hijo ha dado sentido a mi vida’’

/en

Puedes leer el artículo en el siguiente enlace:

Isabel Gemio: ‘‘Cuidar de mi hijo ha dado sentido a mi vida’’

 

Los medios de comunicación recogen nuestra preocupación por la investigación en enfermedades raras

/en

DOSSIER DE PRENSA: PREOCUPADOS POR LA INVESTIGACIÓN EN EERR

Noticia CIBERER: Nuevos modelos celulares cerebrales ayudan a evaluar terapias para el síndrome de Sanfilippo C

/en ,

Nuevos modelos celulares cerebrales ayudan a evaluar terapias para el síndrome de Sanfilippo C

De izquierda a derecha, Noelia Benetó, Isaac Canals, Lluïsa Vilageliu y Daniel Grinberg, coautores del trabajo.

CIBERER | jueves, 23 de abril de 2020

El síndrome de Sanfilippo C es una grave enfermedad rara neurodegenerativa que aparece en los primeros años de vida para la que no existe tratamiento. Un reciente estudio ha generado modelos celulares humanos de neuronas y astrocitos que permiten conocer mejor los mecanismos de este síndrome y evaluar posibles terapias.

El trabajo, publicado en Journal of Clinical Medicine, ha sido coordinado por investigadores de la U720 CIBERER en la Universidad de Barcelona y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) en colaboración con un grupo de la Universidad de Lund (Suecia). En el estudio, también ha participado Antònia Ribes, de la U737 CIBERER en el Hospital Clínic de Barcelona.

El síndrome de Sanfilippo C es una enfermedad de depósito lisosomal causada por mutaciones en HGSNAT, un gen involucrado en la degradación del heparán sulfato (HS). Los investigadores han utilizado la tecnología de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que constituye una manera eficiente de estudiar las enfermedades humanas en modelos celulares, para diferenciarlas a neuronas y astrocitos que han reproducido las principales características de este síndrome, lo que ha permitido comprender mejor su implicación neurodegenerativa.

“Los resultados obtenidos han evidenciado las diferencias existentes entre los diversos tipos celulares y la importancia de contar con modelos celulares relevantes que permiten evaluar mejor las aproximaciones terapéuticas para enfermedades específicas”, subraya Daniel Grinberg, coautor del trabajo e investigador de la U720 CIBERER.

Estas células iPSCs diferenciadas en neuronas y astrocitos han abierto la puerta a experimentos con cada uno de los dos tipos e incluso a su utilización conjunta en experimentos de cultivo que reproduzcan mejor el cerebro humano. Tanto las neuronas como los astrocitos han expresado marcadores celulares específicos, que han confirmado una buena diferenciación. También se ha evaluado la presencia de fenotipos típicos de Sanfilippo C en neuronas inducidas, que han mostrado de manera efectiva una tendencia a incrementar el depósito de HS y la carga lisosomal.

En trabajos previos, este mismo equipo investigador había ensayado una aproximación terapéutica de reducción de substrato exitosa mediante el uso de interferencia de RNA, en modelos celulares no neuronales (fibroblastos). Sin emabargo, el uso de este tipo celular presenta obvias limitaciones, ya que no permiten reproducir los problemas neurológicos de la enfermedad. Además, tratamientos probados con éxito en estos modelos de fibroblastos pueden no ser efectivos en las neuronas y astrocitos, lo que pone de manifiesto la importancia de investigar con los diferentes tipos celulares.

Recientemente el mismo equipo de investigación ha generado y validado dos líneas iPSC diferentes con el gen HGSNAT mutado a partir de las iPSCs wild-type con la utilización de la tecnología CRISPR/Cas9 (Benetó et al., 2019). En este contexto, las células wild-type y las iPS mutantes solo se diferencian en el gen HGSNAT (wild-type o mutante), mientras que el resto del genoma era idéntico. También han generado otras líneas iPSC isogénicas utilizando tecnología CRISPR/Cas9 con mutaciones en el gen NAGLU, responsable del síndrome de Sanfilippo B (Benetó et al., 2020a).

Artículo de referencia:

“Neuronal and Astrocytic Differentiation from Sanfilippo C Syndrome iPSCs for Disease Modeling and Drug Development”. Benetó N, Cozar M, Castilla-Vallmanya L, Zetterdahl OG, Sacultanu M, Segur-Bailach E, García-Morant M, Ribes A, Ahlenius H, Grinberg D, Vilageliu L, Canals I. J Clin Med. 2020 Feb 28;9(3). pii: E644. doi: 10.3390/jcm9030644.

 

 

FUENTE: CIBERER

Un vida en confinamiento: Enrique Recuero

/en

¿Cómo es el confinamiento de las personas con problemas de salud mental?

/en

Entrevista a Nel González, Presidente de la Confederación de Salud Mental Española.

Equipo de Investigación Dra. Belén Pérez, Centro Biología Molecular UAM. Bases moleculares de enfermedades neurometabólicas y Desarrollo de terapias específicas de mutación

/en

PUBLICACIONES

 

  1. Value of genetic analysis for confirming inborn errors of metabolism detected through the Spanish neonatal screening program. Rosa Navarrete, Fátima Leal, Ana I Vega, Ana Morais-López, María Teresa Garcia-Silva , Elena Martín-Hernández, Pilar Quijada-Fraile, Ana Bergua, Inmaculada Vives, Inmaculada García-Jiménez, Raquel Yahyaoui , Consuelo Pedrón-Giner, Amaya Belanger-Quintana, Sinziana Stanescu, Elvira Cañedo, Oscar García-Campos, María Bueno-Delgado, Carmen Delgado-Pecellín, Isidro Vitoria, María Dolores Rausell, Elena Balmaseda, Mari Luz Couce, Lourdes R Desviat, Begoña Merinero, Pilar Rodríguez-Pombo, Magdalena Ugarte, Celia Pérez-Cerd, Belén Pérez. Eur J Hum Genet. 2019 Apr;27(4):556-562. doi: 10.1038/s41431-018-0330-7.
  2. Genes and Variants Underlying Human Congenital Lactic Acidosis-From Genetics to Personalized Treatment. Irene Bravo-Alonso, Rosa Navarrete, Ana Isabel Vega, Pedro Ruíz-Sala, Mª Teresa García Silva, Elena Martín-Hernández, Pilar Quijada-Fraile, Amaya Belanger-Quintana, Sinziana Stanescu, María Bueno, Isidro Vitoria, Laura Toledo, Mª Luz Couce, Inmaculada García-Jiménez, Ricardo Ramos-Ruiz, Miguel Ángel Martín, Lourdes R Desviat, Magdalena Ugarte, Celia Pérez-Cerdá, Begoña Merinero, Belén Pérez and Pilar Rodríguez-Pombo. Journal of Clinical Medicine, 2019. 8(11).
  3. Clinical and molecular diagnosis of non-phosphomannomutase 2 N-linked congenital disorders of glycosylation in Spain. Medrano C, Vega A, Navarrete R, Ecay MJ, Calvo R, Pascual SI, Ruiz-Pons M, Toledo L, García Jiménez I, Arroyo I, Campo A, Couce ML, Domingo-Jiménez R, García Silva MT, G-Solana LG, Hierro L, Martín-Hernández E, Martínez-Pardo M, Roldán S, Tomás M, Cabrera JC, MártinezBugallo F, Martín Viota L, Vitoria I, Lefeber D, Girós ML, Serrano M, Ugarte M, Perez B, Perez-Cerdá C. Clin Genet, 2019. 95(5): p. 615-626.
  4. From gestalt to gene: early predictive dysmorphic features of PMM2-CDG Martinez-Monseny A, Cuadras D, Bolasell M, Muchart J, Arjona C, Borregan M, Algrabli A, Montero R, Artuch R, Velázquez-Fragua R, Macaya A, Pérez-Cerdá C, Pérez-Dueñas B, Pérez B, Serrano M; CDG Spanish Consortium. J Med Genet, 2019. 56(4): p. 236-245.
  5. Expanding the genetic and phenotypic spectrum of branched-chain amino acid transferase 2 deficiency Ina Knerr, Roberto Colombo, Jill Urquhart,  Ana Morais6 ,Begona Merinero, Alfonso Oyarzabal, Belén Pérez, Simon A. Jones, Rahat Perveen,  Mary A. Preece,  Yvonne Rogers, Eileen P. Treacy, Philip Mayne,  Giuseppe Zampino,  Sabrina MacKinnon,  Evangeline Wassmer, Wyatt W. Yue,  Ian Robinson,  Pilar Rodríguez-Pombo, Simon E. Olpin, Siddharth Banka. J Inherit Metab Dis, 2019. 42(5): p. 809-817.
  6. A new metabolic disorder in human cationic amino acid transporter-2 that mimics arginase 1 deficiency in newborn screening Yahyaoui R, Blasco-Alonso J, Benito C, Rodríguez-García E, Andrade F, Aldámiz-Echevarría L, Muñoz-Hernández MC, Vega AI, Pérez-Cerdá C, García-Martín ML, Pérez B. Journal of Inherited Metabolic Disease(2019) 42(3):407-413
  7. Generation and characterization of a human iPSC line (UAMi005-A) from a patient with nonketotic hyperglycinemia due to mutations in the GLDC gene Laura Arribas-Carreira, Irene Bravo-Alonso, Arístides López-Márqueza,Esmeralda Alonso-Barroso, Álvaro Briso-Montiano, Ignacio Arroyo,Magdalena Ugarte, Belén Pérez, Celia Pérez-Cerdáb, Pilar Rodríguez-Pombo,Eva Richard. Stem Cell Res, 2019. 39: p. 101503.
  8. Functional Characterization of Novel Phenylalanine Hydroxylase p.Gln226Lys Mutation Revealed Its Non-responsiveness to Tetrahydrobiopterin Treatment in Hepatoma Cellular Model. Klaassen K1, Djordjevic M2, Skakic A1, Desviat LR3, Pavlovic S1, Perez B3, Stojiljkovic M4 Biochem Genet. 2018 Oct;56(5):533-541. doi: 10.1007/s10528-018-9858-5. Epub 2018 A
  9. Congenital disorders of glycosylation (CDG): Quo vadis?. Péanne R, de Lonlay P, Foulquier F, Kornak U, Lefeber DJ, Morava E, Pérez B, Seta N, Thiel C, Van Schaftingen E, Matthijs G, Jaeken J. Eur J Med Genet. 2018 Nov;61(11):643-663. doi: 10.1016/j.ejmg.20179.
  10. Improving the diagnosis of cobalamin and related defects by genomic analysis, plus functional and structural assessment of novel variants. Sandra Brasil1, Fátima Leal, Ana Vega, Rosa Navarrete, María Jesús Ecay, Lourdes R. Desviat, Casandra Riera, Natàlia Padilla, Xavier de la Cruz, Mari Luz Couce, Elena Martin-Hernández, Ana Morais, Consuelo Pedrón, Luis Peña-Quintana, Miriam Rigoldi, Norma Specola, Isabel Tavares de Almeida, Inmaculada Vives, Raquel Yahyaoui, Pilar Rodríguez-Pombo, Magdalena Ugarte, Celia Pérez-Cerda, Begoña Merinero, Belén Pérez. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 24;13(1).
  11. Generation and characterization of two human iPSC lines from patients with methylmalonic acidemia cblB type. E Richard, S Brasil, A Briso-Montiano, E Alonso-Barroso, ME Gallardo, B Merinero, M Ugarte, LR Desviat, B Pérez. Stem Cell Research (2018) 29:143-147
  12. Altered Redox Homeostasis in Branched-Chain Amino Acid Disorders, Organic Acidurias, and Homocystinuria. Eva Richard, Lorena Gallego-Villar, Ana Rivera-Barahona, Alfonso Oyarzábal, Belén Pérez, Pilar Rodríguez-Pombo, Lourdes R Desviat. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2018 Mar 20;2018
  13. Stroke-Like Episodes and Cerebellar Syndrome in Phosphomannomutase Deficiency (PMM2-CDG): Evidence for Hypoglycosylation-Driven Channelopathy. Izquierdo-Serra M, Martínez-Monseny AF, López L, Carrillo-García J, Edo A, Ortigoza-Escobar JD, García Ó, Cancho-Candela R, Carrasco-Marina ML, Gutiérrez-Solana LG, Cuadras D, Muchart J, Montero R, Artuch R, Pérez-Cerdá C, Pérez B, Pérez-Dueñas B, Macaya A, Fernández-Fernández JM, Serrano M. International Journal of Molecular Sciences. 2018 Feb 22; 19(2)
  14. New perspectives for pharmacological chaperoning treatment in methylmalonic aciduria cblB type. S Brasil, A Briso-Montiano, A Gámez, J Underhaug, M I Flydal, L Desviat, B Merinero, M Ugarte, A Martinez, B Pérez. Molecular Basis of Disease. 2018 Feb; 1864(2):640-648
  15. Nonketotic hyperglycinemia: Functional assessment of missense variants in GLDC to understand phenotypes of the disease Bravo-Alonso I, Navarrete R, Arribas-Carreira L, Perona A, Abia D, et al. (2017). Hum Mutat.
  16. DPAGT1-CDG: Functional analysis of disease-causing pathogenic mutations and role of endoplasmic reticulum stress. Yuste-Checa P, Vega AI, Martin-Higueras C, Medrano C, Gamez A, et al. (2017). PLoS One 12: e0179456.
  17. Pharmacological Chaperoning: A Potential Treatment for PMM2-CDG. Yuste-Checa P, Brasil S, Gamez A, Underhaug J, Desviat LR, et al. (2017). Hum Mutat 38: 160-168.